AANDACHT VOOR ONCOLOGEN AANDACHT

Carcinoom

F. Roila, J. Herrstedt, M. Aapro et al.
Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v232 - v243, 2010

Invoering

Ondanks aanzienlijke vooruitgang in de afgelopen 20 jaar, blijven braken en vooral misselijkheid twee bijwerkingen van chemotherapie bij kanker die bij patiënten het meeste leed veroorzaken. Eind jaren negentig publiceerden verschillende professionele organisaties aanbevelingen over de optimale preventie van braken bij patiënten die chemotherapie en bestralingstherapie ondergaan. Toen er na de publicatie van de eerste aanbevelingen in 1997 nieuwe gegevens en nieuwe anti-emetica verschenen, kwamen vertegenwoordigers van verschillende oncologische verenigingen in 2004 in Perugia (Italië) bijeen en werkten hun aanbevelingen voor het voorkomen van braken bij. Op 20 en 21 juni 2009 organiseerden de European Society of Medical Oncology (ESMO) en de Multinational Association of Supportive Therapy in Oncology (MASCC) de derde consensusconferentie over anti-emetica in Perugia. Dit artikel presenteert de resultaten van deze conferentie..

De methodologie voor het opstellen van de aanbevelingen was gebaseerd op een literatuuronderzoek dat werd uitgevoerd met behulp van de MEDLINE-database en andere databases (inclusief 1 juni 2009), en het bewijs werd beoordeeld door een panel van experts dat bestond uit 23 oncologieprofessionals. Experts vertegenwoordigden 10 verschillende landen uit vijf continenten, dus we zijn van mening dat deze consensus de meest nauwkeurige en op bewijs gebaseerde basis is in vergelijking met alle bestaande.

Emetogeniciteit van geneesmiddelen tegen kanker

Het bepalen van de ematogeniciteit van chemotherapeutische geneesmiddelen is om ten minste twee belangrijke redenen belangrijk. Ten eerste kan een dergelijke classificatie worden gebruikt als basis voor het maken van aanbevelingen voor anti-emetische behandeling. Ten tweede kunnen klinische onderzoekers hierdoor de omvang van het anti-emetische effect nauwkeuriger bepalen in studies die de effectiviteit van anti-emetica evalueren. Eerder werd een aantal classificaties voorgesteld waarin chemotherapeutische geneesmiddelen werden onderverdeeld in emetogeniciteit (van 3 tot 5). De literatuur was zeer beperkt in het verschaffen van nuttige informatie voor de ontwikkeling van dergelijke classificaties, aangezien informatie over braken en misselijkheid in de meeste therapeutische onderzoeken werd geregistreerd, zeer onnauwkeurig, inconsistent en beperkt was. De meeste classificaties maakten geen onderscheid tussen verschillende soorten braken, namelijk acuut, vertraagd en verwacht, en een zeer klein aantal classificaties hield rekening met belangrijke variabelen met betrekking tot behandeling en patiëntkenmerken, zoals dosis chemotherapeutica, snelheid en toedieningsweg, geslacht, leeftijd en een geschiedenis van ethanolconsumptie.

Onlangs hebben de belangrijkste organisaties die aanbevelingen ontwikkelen voor het gebruik van anti-emetica een classificatie op vier niveaus van de emetogeniciteit van intraveneuze chemotherapeutische geneesmiddelen aangenomen (hoog, matig, laag en minimaal). Op de consensusconferentie van 2009 bleef deze classificatie ongewijzigd en iedereen was het eens met het basisprincipe dat een emetogeen classificatieschema moet worden gebruikt om individuele geneesmiddelen te beschrijven, aangezien de potentiële variabiliteit van de combinatie van doses en toedieningsroutes zelfs voor verschillende chemotherapeutische geneesmiddelen onoverkomelijke problemen oplevert bij het creëren van elke significante classificatie. Er werd echter erkend dat de vaak gebruikte combinatie van cyclofosfamide en doxorubicine, afzonderlijk matig afzonderlijk emetogeen, die de basis vormt van veel regimes voor de behandeling van borstkanker, een bijzonder krachtige emetogene combinatie is; het was deze combinatie van chemotherapeutische geneesmiddelen die de belangrijkste was in klinische onderzoeken naar de effectiviteit van anti-emetische therapie en mogelijk vereist het gebruik van agressievere anti-emetische therapieën.

Toen er nieuwe antitumormedicijnen verschenen, werden ze toegevoegd aan het classificatieschema van emetogeniciteit. Deze inspanningen werden echter belemmerd door het beperkte aantal tijdens de ontwikkeling van geneesmiddelen geregistreerde gegevens over veelvoorkomende toxische effecten, zoals braken, en het ongereguleerde gebruik van profylactische anti-emetica tijdens de ontwikkeling van een antitumormedicijn; in dit geval worden anti-emetica gebruikt nog voordat de emetogeniciteit van het medicijn specifiek is vastgesteld. Daarom hangt de classificatie van nieuwe antitumormedicijnen tot op zekere hoogte af van de mening van deskundigen en van de synthese van verschillende beperkte gegevensbronnen; hierdoor kan een zekere consensus worden bereikt, maar wordt het vertrouwen in de gevolgtrekkingen wegens de slechte kwaliteit van de brongegevens beperkt. Tabel 1 geeft de consensus-emetogene classificatie weer van veelgebruikte intraveneuze antitumormedicijnen. Na 2004 zijn tal van nieuwe geneesmiddelen aan de classificatie toegevoegd en is de plaats van sommige geneesmiddelen opnieuw gekwalificeerd op basis van aanvullende gegevens..

Tabel 1. Emetogeen potentieel van intraveneuze antitumormedicijnen

Mate van emetogeniciteit
(incidentie van braken)
Een drug
Hoog (> 90%)Cisplatin
Mechlorethamine
Streptozotocin
Cyclofosfamide ≥ 1500 mg / m 2
Karmustin
Dacarbazine
Matig (30–90%)Oxaliplatin
Cytarabine> 1 mg / m 2
Carboplatin
Ifosfamide
Cyclofosfamide 2
Doxorubicin
Daunorubicin
Epirubicin
Idarubicin
Irinotecan
Azacitidine
Bendamustine
Klofarabin
Alemtuzumab
Laag (10-30%)Paclitaxel
Docetaxel
Mitoxantrone
Doxorubicine hydrochloride liposoom-injectie
Ixabepilon
Topotecan
Etoposide
Pemetrexed
Methotrexaat
Mitomycine
Gemcitabine
Cytarabine ≤ 1000 mg / m 2
5-fluorouracil
Thamesirolimus
Bortezomib
Cetuximab
Trastuzumab
Panitumumab
Tsatumaxumab
Minimum (een

De mate van emetogeniciteit (incidentie van braken)Een drug
Hoog (> 90%)Hexamethylmelamine
Procarbazine
Matig (30–90%)Cyclofosfamide
Temozolomide
Vinorelbine
Imatinib
Laag (10-30%)Capecitabine
Tegafur uracil
Fludarabine
Etoposide
Sunitinib
Everolimus
Lapatinib
Lenalidomide
Thalidomide
Minimaal (een relatief emetogeen risico van orale medicatie is zeer onzeker..

Preventie van acute misselijkheid en braken veroorzaakt door sterk emetogene chemotherapie

Voordat aprepitant in de klinische praktijk werd geïntroduceerd, was de combinatie van de 5-HT-antagonist de voorkeursbehandeling voor de preventie van acute misselijkheid en braken bij patiënten die cisplatine kregen3 receptoren en dexamethason.

Aprepitant is een krachtige en selectieve antagonist van de neurokinine-1-receptor (NK1) en dit medicijn vertoonde zijn anti-emetische activiteit toen het werd toegevoegd aan de 5-HT-antagonist3 receptoren en dexamethason in verschillende dubbelblinde fase II-onderzoeken.

Vervolgens werden de resultaten van twee fase III-onderzoeken met een identiek ontwerp gepubliceerd, waarin standaardtherapie werd vergeleken (ondansetron 32 mg plus dexamethason 20 mg op de eerste dag, vervolgens dexamethason 8 mg 2 keer per dag gedurende 2-4 dagen samen met ondansetron in een dosis van 32 mg) met dexamethason-therapie 12 mg plus aprepitant 125 mg op de eerste dag, vervolgens dexamethason in een dosis van 8 mg per dag gedurende 2-4 dagen en aprepitant in een dosis van 80 mg op de 2e en 3e dag. De derde studie gebruikte hetzelfde ontwerp, maar de behandeling met ondansetron werd in de controletak gedurende 2-4 dagen voortgezet met een orale dosis van 8 mg tweemaal daags. De dosis dexamethason werd verlaagd in de takken van aprepitant omdat uit farmacokinetisch onderzoek bleek dat aprepitant de concentratie van dexamethason in het plasma verhoogde, wat resulteerde in een ongeveer 2-voudige toename van de AUC (AUC). Hoewel de verschillen in blootstelling aan dexamethason theoretisch de interpretatie van de effectiviteit van aprepitant zouden kunnen verwarren, werd de dosis oraal dexamethason met 40-50% verlaagd in de takken van aprepitant.

Het primaire eindpunt van de onderzoeken was een volledige respons op de behandeling (gebrek aan braken, er werden geen levensreddende anti-emetica gebruikt) gedurende 5 dagen van de onderzoeksperiode. In alle drie de onderzoeken was de mate van volledige respons op de behandeling significant hoger bij gebruik van aprepitant (73% vergeleken met 52%, P a

HoogHoogikEN
AprepitantOraal: 125 mgHoogHoogikEN
Pharasopreventiv: 115 mgHoogMatigIIEN

20 mg als aprepitant niet beschikbaar is. Als dexamethason niet beschikbaar is, is er beperkt bewijs dat suggereert dat dit medicijn kan worden vervangen door prednison of methylprednisolon, maar met respectievelijk 7 en 5 keer hogere doses.

Tabel 4. Anti-emetica voor de preventie van acuut braken veroorzaakt door licht emetogene chemotherapie bij volwassenen

Anti-emeticaEen enkele dagelijkse dosis voorgeschreven vóór chemotherapieMasccESMO
ConsensusniveauBetrouwbaarheidsniveauNiveau van bewijsAanbevelingsklasse
5-HT-receptorantagonisten3
OndansetronOraal: 16 mg (8 mg 2 keer per dag)
iv: 8 mg of 0,15 mg / kg
Hoog
Hoog
Hoog
Matig
ik
III
EN
BIJ
GranisetronOraal: 2 mg
iv: 1 mg of 0,01 mg / kg
Hoog
Hoog
Hoog
Hoog
ik
ik
EN
EN
TropisetronOraal: 5 mg
iv: 5 mg
Hoog
Hoog
Laag
Matig
III
III
BIJ
BIJ
DolasetronOraal: 100 mg
iv: 100 mg of 1,8 mg / kg
Hoog
Hoog
Matig
Matig
II
II
EN
EN
PalonosetronI / O: 0,25 mg
Oraal: 0,5 mg
Hoog
Hoog
Hoog
Matig
ik
II
EN
EN
DexamethasonOraal of iv: 8 mg aHoogMatigIIEN
AprepitantOraal: 125 mgHoogMatigIIEN
PharasopreventI / O: 115 mgHoogMatigIIEN

en als dexamethason niet beschikbaar is, is er beperkt bewijs dat suggereert dat dit medicijn kan worden vervangen door prednison of methylprednisolon, maar met respectievelijk 7 en 5 keer hogere doses.

Wat betreft de dosis dexamethason, wordt aanbevolen om een ​​enkele dosis van 20 mg te gebruiken vóór chemotherapie, en deze aanbeveling is gebaseerd op de waarneming dat de dosis van 20 mg de hoogste effectiviteit heeft en dat er geen verschillen waren in de incidentie van bijwerkingen tussen verschillende geteste doses. Zoals eerder vermeld, moet de dosis dexamethason worden verlaagd tot 12 mg wanneer dexamethason samen met een aprepitant wordt gebruikt.

Wat betreft het gebruik van aprepitant voor de preventie van acuut braken veroorzaakt door chemotherapie met cisplatine, werden in een gerandomiseerde studie orale doses van 40 tot 375 mg geëvalueerd, die waren voorgeschreven vóór chemotherapie. Er werd geconcludeerd dat een enkele orale dosis van 125 mg de beste baten-risicoverhouding heeft. Het was deze dosis van 125 mg die werd gebruikt in een gerandomiseerde vergelijkende studie van fase III aprepitant.

Onlangs is phosaprepitant, een in water oplosbare prodrug voor aprepitant, goedgekeurd voor klinisch gebruik. Na intraveneuze toediening verandert deze prodrug binnen 30 minuten in aprepitant. Een dosis van 115 mg phosapreparant was bio-equivalent bij beoordeling van de AUC (AUC) van een dosis van 125 mg aprepitant, en phosapreparant kan worden gebruikt als parenteraal alternatief voor aprepitant op de eerste dag van een oraal aprepitant-regime van 3 dagen. Ten tijde van de consensusconferentie (juni 2009) vergeleek geen van de klinische onderzoeken de werkzaamheid van intraveneuze fosonderdrukker met orale aprepitant. De bijgewerkte ESMO / MASCC-aanbevelingen voor de preventie van door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken worden weergegeven in tabel 5..

Tabel 5. Door chemotherapie veroorzaakt braken: emetische risiconiveaus en nieuwe aanbevelingen door MASCC en ESMO

Risico niveauChemotherapieAnti-emetische aanbevelingenNiveau van wetenschappelijk vertrouwen / consensusniveau (MASCC)Bewijsniveau / klasse van aanbevelingen (ESMO)
Hoog (> 90%)Cisplatine of andere sterk emetogene chemotherapie (zie tabellen 1 en 2)1e dag: receptorantagonist 5-HT3 + DEC + (foz) aprepitant
2e - 3e dag: DEC + aprepitant
4e dag: DEC
Lang / lang
Hoog / matig
Hoog / matig
IA
II / A
Matig (30–90%)AC
Matig emetogene chemotherapie (anders dan AC) (zie tabellen 1 en 2)
1e dag: receptorantagonist 5-HT3 + DEC + (foz) aprepitant a
2-3e dag: aprepitant
1e dag: palonosetron + DEC
2-3e dag: DEC
Lang / lang
Matig / matig
Matig / matig
Matig / matig
IA
II / B
II / B
II / B
Laag
(10-30%)
Zie tabellen 1 en 21e dag: DEC- of 5-HT-receptorantagonist3 ofwel opaminereceptoren
2e - 3e dag: zonder routineprofylaxe
Er is geen zekerheid /
Matig
II / B
III, IV / D
Minimale (a (phos)) aprepitant: iv of orale vorm van een NK-receptorantagonist1.

Voor doses op de eerste dag, zie tabellen 3 en 4. De dosis aprepitant op de 2e en 3e dag is 80 mg. De optimale behandelingsduur en de dosis in de uitgestelde fase van dexamethason zijn niet bepaald.

Als er geen NK-receptorantagonist beschikbaar is1 voor gebruik bij chemotherapie met AC moet de voorkeur worden gegeven aan een 5-HT-receptorantagonist3 palonosetron.

Preventie van vertraagde misselijkheid en braken veroorzaakt door sterk emetogene chemotherapie

Misselijkheid en braken, die zich meer dan 24 uur na de benoeming van chemotherapie ontwikkelt, kregen de willekeurige term vertraagde misselijkheid en braken. Er zijn verschillende voorspellende factoren geïdentificeerd voor de ontwikkeling van vertraagde misselijkheid en braken. Maar de belangrijkste factor is de aan- of afwezigheid van acute misselijkheid en braken. Ongeveer tweemaal het aantal patiënten dat braken had gedurende de eerste 24 uur na toediening van cisplatine, trad ook vertraagd braken op in vergelijking met patiënten die geen acuut braken hadden. Andere prognostische factoren zijn onder meer bescherming tegen misselijkheid en braken tijdens eerdere chemotherapiecycli, cisplatinedosis, geslacht en leeftijd.

Alle patiënten die met cisplatine worden behandeld, moeten anti-emetica krijgen om vertraagde misselijkheid en braken te voorkomen..

De werkzaamheid van aprepitant ter voorkoming van vertraagd braken werd beoordeeld in drie dubbelblinde onderzoeken die eerder waren besproken. Tijdens de vertraagde fase (2 tot 5 dagen) waren de indicatoren voor een volledige respons op behandeling in de takken van aprepitant en standaardbehandeling in drie onderzoeken respectievelijk 75%, 68% en 74%, vergeleken met 56%, 47% en 63%. Als we rekening houden met de verschillende anti-emetische behandelingsschema's die worden gebruikt voor acute profylaxe, rijst de logische vraag of de essentiële component van verbeterde werkzaamheid tijdens de vertraagde fase in de takken waar aprepitant werd gebruikt, een gevolg was van het effect van de verschillen in de braakcontrole-indices tijdens de eerste dag. Vervolgens werd een analyse uitgevoerd van de gecombineerde gegevens die in twee van deze fase III-onderzoeken waren verkregen, en hij gaf aan dat het aprepitant bescherming bood tegen vertraagd braken, ongeacht de respons op behandeling in de acute fase. Bij patiënten met acuut braken was het percentage patiënten met vertraagd braken respectievelijk 85% en 68% in de controle- en aprepitant-takken. En onder patiënten die geen acuut braken hadden, was het percentage patiënten met vertraagd braken respectievelijk 33% en 17% in de controle- en aprepitant-takken.

Na de publicatie van recente studies over caspopantant, kwamen er enkele vragen over de effectiviteit van NK-receptorantagonisten.1, benoemd op de 2e en 3e dag na aanvang van de chemotherapie met cisplatine. Studies van de tweede en derde fase lieten een vergelijkbare werkzaamheid van casapitant zien wanneer dit medicijn alleen op de eerste dag of gedurende de volgende drie dagen werd voorgeschreven.

Daarom is de aanbeveling van de deskundigengroep dat het, gezien de afhankelijkheid van vertraagde misselijkheid en braken en de vroege reactie op de benoeming van anti-emetica, noodzakelijk is om optimale preventie van acute misselijkheid en braken voor te schrijven. Bij patiënten die cisplatinetherapie krijgen en een combinatie van aprepitant, een 5-HT-receptorantagonist, gebruiken om acute misselijkheid en braken te voorkomen3 en dexamethason, vermoedelijk een combinatie van dexamethason en aprepitant, zal vertraagde misselijkheid en braken voorkomen, aangezien deze combinatie voordelen heeft ten opzichte van dexamethason alleen [hoog, matig] [bewijs van niveau II; klasse van aanbevelingen A].

Tot op heden vergeleek geen van de studies dit regime ter voorkoming van vertraagd braken met eerdere standaardbehandelingsregimes (dexamethason in combinatie met metoclopramide of een 5-HT-receptorantagonist)3).

Na analyse van de resultaten van gerandomiseerde onderzoeken waarin de 5-HT-receptorantagonist werd vergeleken3 plus dexamethason met alleen dexamethason met betrekking tot de effectiviteit van het voorkomen van door cisplatine geïnduceerd vertraagd braken, zagen verschillende deskundigen de noodzaak niet in om een ​​onderzoek te starten om de vorige standaard dexamethason plus 5-HT-receptorantagonist formeel te vergelijken3 met een combinatie van dexamethason plus aprepitant. Maar de vraag blijft, is het nodig om metoclopramide plus dexamethason te vergelijken met aprepitant plus dexamethason. Alleen in een klinische studie waarin alle patiënten hetzelfde anti-emetische regime krijgen om acuut braken te voorkomen, kunnen we eindelijk de relatieve effectiviteit van deze twee regimes evalueren ter voorkoming van vertraagde misselijkheid en braken..

Er zijn geen studies gepubliceerd waarin de optimale dosis dexamethason werd beoordeeld ter voorkoming van vertraagde misselijkheid en braken veroorzaakt door cisplatine. Aprepitant dient te worden gebruikt in een enkele orale dosis van 80 mg op de 2e en 3e dag na toediening van cisplatine.

Preventie van acute misselijkheid en braken veroorzaakt door matig-emetogene chemotherapie

In 2004 heeft een conferentie over anti-emetica (Perugia) een consensusaanbeveling aangenomen voor patiënten die matig emetogene chemotherapie krijgen met betrekking tot het gebruik van een 5-HT-receptorantagonistcombinatie3 plus dexamethason als standaardpreventie tegen braken. De enige uitzondering was wanneer anthracycline werd gecombineerd met cyclofosfamide en de toevoeging van aprepitant werd aanbevolen op basis van een onderzoek onder 866 patiënten met borstkanker. Nieuwe studies die na deze conferentie zijn gepubliceerd, geven aanvullende informatie over de rol van palonosetron en NK-receptorantagonisten.1 in zo'n klinische situatie.

In eerdere dubbelblinde onderzoeken werden twee verschillende doses palonosetron (0,25 en 0,75 mg iv) vergeleken met ondansetron en dolasetron. In deze onderzoeken vertoonden beide doses palonosetron niet-inactiviteit voor respectievelijk ondansetron en dolasetron. Een dosis van 0,25 mg palonosetron toonde zijn voordelen ten opzichte van ondansetron en dolasetron bij het beoordelen van verschillende secundaire parameters, maar 5-HT-receptorantagonisten3 werden niet voorgeschreven in overeenstemming met de aanbevelingen (dexamethason werd niet voorgeschreven ter voorkoming van acuut braken en het voorkomen van vertraagd braken werd niet voorgeschreven). In een meer recent dubbelblind onderzoek, waaraan 1114 patiënten deelnamen die ofwel cisplatine ofwel een combinatie van anthracycline plus cyclofosfamide kregen, werden enkele doses palonosetron en granisetron vergeleken, waarbij beide geneesmiddelen werden gecombineerd met dexamethason en werden gegeven op dag 1-3. Het responspercentage op de behandeling was in de eerste 24 uur vergelijkbaar, maar palonosetron had significante voordelen in 2-5 dagen en 1-5 dagen.

Met betrekking tot NK-receptorantagonisten1, na de conferentie van 2004 werden de resultaten van verschillende onderzoeken gepubliceerd, waaronder patiënten die matig emetogene chemotherapie kregen. In een onderzoek naar de toevoeging van aprepitant aan een 5-HT-receptorantagonist3 en dexamethason bij patiënten met borstkanker die werden behandeld met het antracycline-cyclofosfamide-regime, konden de voordelen van de NK-receptorantagonist niet aantonen1. Gezien de kleine steekproefomvang had deze studie echter onvoldoende statistische power..

In een recent groot, dubbelblind, gerandomiseerd, geslachtsgestratificeerd fase III-onderzoek, waaraan 848 patiënten deelnamen die verschillende regimes met matig emetogene chemotherapie (anthracycline cyclofosfamide of een andere) kregen voor verschillende soorten tumoren, werden de voordelen van het drievoudige regiment met aprepitant in vergelijking met het controleregime aangetoond ondansetron plus dexamethason. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat 5 dagen na aanvang van de chemotherapie geen braken meldde. Een significant hoger percentage patiënten in de aprepitant-groep rapporteerde geen braken vergeleken met de controlegroep: 72,6% vergeleken met 62,1%. Ook in de analyse van acute en vertraagde fasen rapporteerden significant meer patiënten in de aprepitant-groep geen braken vergeleken met de controlegroep (92% vergeleken met 83,7% en 77,9% vergeleken met 66,8%). Het belangrijkste secundaire eindpunt was de algehele respons op de behandeling (geen episodes van braken en geen recept voor anti-emetische therapie) gedurende 5 dagen na aanvang van chemotherapie. Significant meer patiënten in de aprepitant-groep rapporteerden een volledige respons op de behandeling vergeleken met de controlegroep (68,7% vergeleken met 56,3%). Bovendien rapporteerden significant meer patiënten in de aprepitant-groep een volledige respons op behandeling vergeleken met de controlegroep in de acute en vertraagde fasen tegelijkertijd (89,2% vergeleken met 80,3% en 70,8% vergeleken met 60 9%). Er waren geen significante verschillen in de incidentie van bijwerkingen. Deze studie bevestigt en verbetert de resultaten die zijn verkregen in een fase III-studie van matig emetogene chemotherapie bij patiënten met borstkanker die zijn behandeld met chemotherapie (anthracycline + cyclofosfamide-regime).

Onlangs werd casapitant geëvalueerd in een dubbelblind gebruik van verschillende doses van een fase II-studie, waaraan 719 patiënten deelnamen die matig emetogene chemotherapie kregen. De toevoeging van casopitant aan ondansetron plus dexamethason in doses van 50, 100 en 150 mg, die oraal werden toegediend op dag 1-3, verminderde de incidentie van braken significant gedurende 1-5 dagen (volledige respons op behandeling was 81%, 79%, 85 % van de patiënten vergeleken met 70% bij gebruik van het ondansetron plus dexamethason alleen schema). In deze studie was er een extra tak waarin op dag 1 een oraal casapitant van 150 mg werd gebruikt en bij 80% van de patiënten werd volledige respons op de behandeling verkregen.

Vervolgens werd een fase III-studie uitgevoerd, waaraan 1933 patiënten met borstkanker deelnamen die chemotherapie kregen voorgeschreven in combinatie met anthracycline-cyclofosfamide. Alle patiënten kregen dexamethason in een dosis van 8 mg iv op de eerste dag en oraal ondansetron in een dosis van 8 mg tweemaal daags gedurende 1-3 dagen. Patiënten werden gerandomiseerd naar een controletak (placebo), een tak met een enkele orale dosis casapitant (150 mg op dag 1), een tak met een orale toediening van caspopant gedurende 3 dagen (150 mg op dag 1 en 50 mg op dag 2) en 3e dag) of de iv / orale toedieningstak van de orale casapitant gedurende 3 dagen (90 mg iv op de 1e dag en 50 mg oraal op de 2e en 3e dag). Het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat in de eerste 120 uur na aanvang van de chemotherapie een volledige respons op de behandeling bereikte. Een significant groter deel van de patiënten in de tak van een enkele orale dosis casapitant, orale casopitant gedurende 3 dagen en iv orale casapitant gedurende 3 dagen bereikte een volledige respons op de behandeling (respectievelijk 73%, 73% en 74%, vergeleken met 59% in de controle) filialen). Er waren gedurende de eerste 24 uur geen verschillen in het aantal patiënten dat een volledige respons op de behandeling bereikte. De studie toonde geen afname aan van het aantal patiënten met misselijkheid in de takken waar de casapopant was voorgeschreven..

Samenvattend kunnen we zeggen dat voor de preventie van acute misselijkheid en braken veroorzaakt door licht emetogene chemotherapie (behalve de combinatie van anthracycline-cyclofosfamide), de combinatie van palonosetron plus dexamethason [Matig, Matig] [Bewijs van niveau II wordt aanbevolen als standaardprofylaxe] klasse van aanbevelingen B]. Vrouwen die de combinatie van anthracycline plus cyclofosfamide krijgen, lopen een bijzonder hoog risico op misselijkheid en braken. Ter voorkoming van acute misselijkheid en braken bij dergelijke patiënten wordt een regime met drie geneesmiddelen aanbevolen, waaronder enkelvoudige doses van de 5-HT-receptorantagonist3, dexamethason en aprepitant, die worden voorgeschreven vóór chemotherapie [hoog, hoog] [ik bewijskracht; klasse van aanbevelingen A]. Als aprepitant niet beschikbaar is, moeten vrouwen die de combinatie van anthracycline plus cyclofosfamide krijgen, een anti-emetische combinatie van palonosetron plus dexamethason krijgen [matig, matig] [bewijs van niveau II; klasse van aanbevelingen B].

Er waren geen klinisch relevante verschillen in tolerantie tussen verschillende 5-HT-receptorantagonisten.3, gebruikt om acute braken veroorzaakt door licht emetogene chemotherapie te voorkomen. Bovendien zijn er geen verschillen in de effectiviteit van orale of iv-toediening van 5-HT-receptorantagonisten3. De optimale doses en behandelingen van anti-emetica worden weergegeven in tabel 4.

Preventie van vertraagde misselijkheid en braken veroorzaakt door matig-emetogene chemotherapie

De resultaten van verschillende vergelijkende onderzoeken zijn gepubliceerd waarin ondansetron, dolasetron of oraal dexamethason hun voordelen toonden ten opzichte van placebo of de afwezigheid van behandeling ter preventie van vertraagde misselijkheid en braken veroorzaakt door licht emetogene chemotherapie. Helaas hadden al deze onderzoeken methodologische gebreken. Dientengevolge evalueerde de Italiaanse studiegroep voor anti-emetische therapie de rol van dexamethason alleen of een combinatie van dit geneesmiddel met ondansetron gedurende 2 tot 5 dagen bij 618 patiënten die de eerste 24 uur geen braken en misselijkheid of misselijkheid hadden. Deze patiënten werden gerandomiseerd naar placebo, dexamethason of dexamethason plus ondansetron. Dexamethason vertoonde statistisch significante voordelen ten opzichte van placebo wat betreft het percentage patiënten bij wie het braken of matige of ernstige misselijkheid niet was vertraagd (87% vergeleken met 77%), terwijl de combinatie van dexamethason en ondansetron geen significante voordelen had ten opzichte van dexamethason alleen (92% vergeleken met 87%), maar veroorzaakte meer uitgesproken constipatie.

In de groep patiënten die op dag 1 braken of matige of ernstige misselijkheid ervoeren, werd ondansetron plus dexamethason, ondanks optimale acute anti-emetische profylaxe, bij 87 patiënten vergeleken met alleen dexamethason. In numerieke termen toonde de combinatie voordelen ten opzichte van alleen dexamethason, maar de verschillen waren niet statistisch significant (41% vergeleken met 23%). De kleine steekproefomvang zou het vermogen om klinisch significante verschillen in deze subgroep van patiënten te detecteren kunnen beperken.

Daarom beveelt de deskundigengroep aan dat patiënten die matig emetogene chemotherapie krijgen, van wie bekend is dat ze geassocieerd zijn met een significante incidentie van vertraagde misselijkheid en braken, anti-emetische profylaxe krijgen voor vertraagd braken [hoog, hoog] [I-niveau van bewijs; klasse van aanbevelingen A].

Bij patiënten die chemotherapie krijgen met een matig emetogeen risico, dat geen anthracycline plus cyclofosfamide omvat, wordt palonosetron aanbevolen als profylaxe van vertraagde misselijkheid en braken gedurende vele dagen oraal dexamethason [Matig, Matig] [Niveau II-bewijs; klasse van aanbevelingen B].

Na de publicatie van het Warr-onderzoek zijn deskundigen van mening dat aprepitant voordelen heeft ten opzichte van de 5-HT-receptorantagonist3 met betrekking tot de preventie van vertraagd braken veroorzaakt door licht emetogene chemotherapie bij patiënten met borstkanker die een combinatie van anthracycline plus cyclofosfamide krijgen, evenals een anti-emetische combinatie van aprepitant, een 5-HT-receptorantagonist3 en dexamethason voor de preventie van acute misselijkheid en braken. Daarom heeft de deskundigengroep de aanbeveling bijgewerkt en verklaard dat dergelijke patiënten aprepitant [matig, matig] zouden moeten gebruiken ter voorkoming van vertraagde misselijkheid en braken [bewijs van niveau II; klasse van aanbevelingen A] (tabel 5). Er moet worden benadrukt dat het op dit moment niet bekend is of dexamethason even effectief is als aprepitant of dat de combinatie van aprepitant plus dexamethason baat zal hebben.

De optimale behandelingsduur en de dosis dexamethason zijn niet bepaald. Aprepitant wordt gebruikt in een orale dosis van 80 mg op de 2e en 3e dag (tabel 4).

Preventie van misselijkheid en braken veroorzaakt door meerdaagse chemotherapie met cisplatine

Er zijn slechts enkele kleine onderzoeken uitgevoerd met dit type chemotherapie. De intraveneuze combinatie van 5-HT-receptorantagonist is aangetoond3 plus dexamethason induceert volledige bescherming tegen braken bij ongeveer 55-83% van de patiënten gedurende 3-5 dagen toediening van cisplatine, en deze combinatie heeft voordelen aangetoond ten opzichte van iv hoge dosis metoclopramide plus dexamethason, alizapride plus dexamethason en alleen 5-HT-receptorantagonist3.

Als u een combinatie van een 5-HT-receptorantagonist gebruikt3 plus dexamethason, zullen patiënten die gedurende 5 opeenvolgende dagen cisplatine krijgen voor zaadbalkanker, geen of slechts geringe misselijkheid en braken hebben gedurende de eerste 3 dagen van chemotherapie. De meest uitgesproken misselijkheid wordt waargenomen op de 4e en 5e dag, evenals op de 6e, 7e en 8e dag. Het is niet bekend of dit een vertraagde misselijkheid is vanaf de eerste en tweede dag. Voor meerdaagse kuren met cisplatine moeten strategieën worden gebruikt om vertraagde misselijkheid en braken te voorkomen, vergelijkbaar met die gebruikt met cisplatine in de vorm van een eendaagse hoge dosis..

Bij patiënten die een meerdaagse kuur cisplatine krijgen, moet een 5-HT-receptorantagonist worden gebruikt.3 plus dexamethason voor de preventie van acute misselijkheid en braken en dexamethason voor de preventie van vertraagde misselijkheid en braken [hoog, hoog] [II-niveau van bewijs; klasse van aanbevelingen A].

Optimale dosis 5-HT-receptorantagonist3 en dexamethason is nog niet geïdentificeerd. Benadrukt moet worden dat de dosis van dexamethason 20 mg, die wordt gebruikt op elke dag van chemotherapie, alleen wordt geverifieerd bij patiënten die op cisplatine gebaseerde chemotherapie krijgen in de vorm van een eenmalige hogere dosis (≥50 mg / m2). Het is niet bekend of een lagere dosis, gegeven in 1-5 dagen (een poging om de incidentie van bijwerkingen te verminderen), even effectief zal zijn als een dosis van 20 mg. Er waren geen gerandomiseerde onderzoeken waarin het gebruik van aprepitant plus een 5-HT-receptorantagonist werd vergeleken3 plus dexamethason met een 5-HT-receptorantagonist3 plus dexamethason. Daarom is de mogelijke rol van NK-receptorantagonisten1 in een dergelijke klinische situatie blijft onzeker.

Preventie van acute en vertraagde misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie met een laag of minimaal emetogeen potentieel

Voor patiënten die chemotherapie krijgen met een laag of minimaal emetogeen potentieel, is er zeer weinig bewijs uit klinische onderzoeken dat de keuze van een specifiek regime van anti-emetische therapie of zelfs het gebruik van een anti-emetische behandeling zou ondersteunen. In feite is het moeilijk patiënten in deze subgroepen te identificeren die het risico lopen misselijkheid en braken te ontwikkelen..

Bovendien is een nauwkeurige beoordeling van de mate van misselijkheid en / of braken veroorzaakt door deze medicijnen niet goed gedocumenteerd, en er zijn geen prospectieve studies die de frequentie en ernst van misselijkheid en braken veroorzaakt door elk medicijn duidelijk bepalen..

De deskundigengroep beveelt echter aan dat patiënten die geen voorgeschiedenis van misselijkheid en braken hebben en die chemotherapie met een laag emetogeen potentieel krijgen in de vorm van een alternatief regime, profylactische behandeling moeten krijgen met één anti-emeticum, zoals dexamethason, een 5-HT-receptorantagonist3 of dopaminereceptorantagonist.

Patiënten aan wie minimaal emetogene chemotherapie is voorgeschreven en die geen voorgeschiedenis van misselijkheid of braken hebben, mogen niet routinematig anti-emetische therapie voorgeschreven krijgen vóór de chemotherapiecyclus..

Concluderend beveelt de deskundigengroep niet aan om profylactische behandeling voor te schrijven om vertraagd braken als gevolg van chemotherapie met een laag of minimaal emetogeen potentieel te voorkomen. Bij deze laatste twee aandoeningen kan, als misselijkheid en braken optreden in opeenvolgende cycli, monotherapie met een van de anti-emetica worden gebruikt..

Vuurvaste misselijkheid en braken en levensreddende anti-emetische therapie

Anti-emetica zijn het meest effectief bij profylactisch gebruik, aangezien het geleidelijk toenemen van braken veel moeilijker te stoppen is en in dit geval een extra onderdeel van de verwachte misselijkheid en braken verschijnt in toekomstige chemotherapiecycli. Daarom verdient het de voorkeur om de meest effectieve anti-emetica te gebruiken als eerste therapielijn en om geen effectievere anti-emetica te gebruiken voor verder gebruik in geval van misselijkheid en braken.

Er zijn geen duidelijke definities voor de termen "levensreddende anti-emetische therapie" en "vuurvast braken". Rescue-anti-emetische behandeling betekent meestal een situatie waarin anti-emetica aan de patiënt worden voorgeschreven in geval van plotseling braken. Er zijn geen gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken die anti-emetica in een dergelijke klinische situatie zouden bestuderen..

Verschillende klinische onderzoeken hebben patiënten met refractair braken onderzocht, wat wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van braken tijdens eerdere chemotherapiecycli, maar de afwezigheid van braken vóór de volgende chemotherapiecyclus. In deze situatie zijn verschillende benaderingen gebruikt, waaronder het overschakelen naar een andere 5-HT-receptorantagonist3 of het toevoegen van een medicijn uit een andere groep, bijvoorbeeld een dopamine-antagonist of benzodiazepine.

In twee gerandomiseerde onderzoeken verbeterde metopimazine de werkzaamheid van ondansetron, evenals de combinatie van ondansetron plus methylprednisolon. Daarnaast kunnen aanvullende farmacologische interventies worden overwogen, zoals het gebruik van cannabinoïden en olanzapine, die inwerken op verschillende dopaminerge, serotonerge, muscarine- en histaminereceptoren, evenals acupunctuur. Meer recentelijk is in sommige onderzoeken de anti-emetische activiteit van NK-receptorantagonisten gedocumenteerd.1 bij patiënten voor wie volledige bescherming tegen braken niet werd bereikt bij behandeling alleen met dexamethason en een serotonine-receptorantagonist.

Preventie van verwachte misselijkheid en braken

De meeste experts zijn van mening dat verwachte misselijkheid en braken de aangeleerde reactie van de patiënt op chemotherapie zijn en dat ze zich bij ongeveer 20% van de patiënten ontwikkelen tegen de vierde chemotherapiecyclus. Meer recente studies hebben aangetoond dat de incidentie van verwachte misselijkheid en braken veel lager is dan die waargenomen in oudere studies die een minder bevredigend profylactisch anti-emetisch middel gebruikten (een

Risico niveauBestraald gebiedAnti-emetische aanbevelingenNiveau van wetenschappelijk vertrouwen / consensusniveau (MASCC)Bewijsniveau / klasse van aanbevelingen (ESMO)
Hoog (> 90%)Bestraling van het hele lichaam, bestraling van alle lymfeklierenProfylaxe van de 5-HT-receptorantagonist3 + DECHoog / hoog (om DEC toe te voegen: matig / hoog)II / B (voor het toevoegen van DEC: III / C)
Matig (60-90%)Bovenbuik, bestraling van het halve lichaam, bestraling van de bovenste helft van het lichaamProfylaxe van de 5-HT-receptorantagonist3 + DEC (naar keuze van de arts)Hoog / hoog (om DEC toe te voegen: matig / hoog)II / A (om DEC toe te voegen: II / B)
Laag (30-60%)Schedel, craniospinale zone, hoofd en nek, onderborst, bekkenProfylaxe van 5-HT-receptorantagonisten of reddingsbehandeling3 + DECMatig / hoog (voor rescue-therapie: laag / hoog)III / B (voor rescue-therapie: IV / C)
Minimum (a Bij gelijktijdige radiochemotherapie wordt anti-emetische profylaxe uitgevoerd in overeenstemming met de aanbevelingen voor chemotherapie (voor de overeenkomstige risicocategorie), behalve in gevallen waarin het risico op braken groter is bij bestralingstherapie dan bij chemotherapie.

Het gebruik van anti-emetica bij kinderen die chemotherapie tegen tumoren krijgen

Er zijn slechts enkele studies uitgevoerd bij kinderen met betrekking tot de preventie van door chemotherapie geïnduceerd braken, en het is ongepast om aan te nemen dat alle resultaten die bij volwassenen zijn verkregen, rechtstreeks op kinderen kunnen worden toegepast, omdat bij hen het metabolisme en de bijwerkingen van de geneesmiddelen kunnen verschillen.

Over het algemeen vertoonden metoclopramide, fenothiazines en cannabinoïden slechts een matige werkzaamheid en uitgesproken bijwerkingen, waarvan de meest opvallende uitgesproken sedatie en extrapiramidale reacties waren. Ondansetron en granisetron toonden hun voordelen ten opzichte van chloorpromazine, dimenhydraat en de combinatie van metoclopramide plus dexamethason, en waren minder giftig. Net als bij de volwassen patiëntenpopulatie, voor de combinatie van 5-HT-receptorantagonisten3 Van dexamethason is aangetoond dat het effectiever is dan het gebruik van alleen de 5-HT-receptorantagonist.3. Daarom moeten alle pediatrische patiënten die chemotherapie krijgen met een hoog of matig emetogeen potentieel profylactische anti-emetische therapie krijgen met een 5-HT-receptorantagonist.3 in combinatie met dexamethason [Matig, Hoog] [III niveau van bewijs; klasse van aanbevelingen B].

De optimale dosering en voorschrift van 5-HT-receptorantagonisten3 geëvalueerd in verschillende onderzoeken. Helaas waren deze onderzoeken klein en daarom moeilijk om de optimale orale en intraveneuze doses van 5-HT-receptorantagonisten te identificeren3 bij kinderen. In de klinische praktijk zijn de voorgeschreven doses voor ondansetron 5 mg / m2 of 0,15 mg / kg en voor granisetron 0,01 mg / kg of 10 μg / kg eenmaal per dag.

Slechts twee kleine onderzoeken vergeleken verschillende 5-HT-receptorantagonisten.3 bij pediatrische patiënten, en er zijn geen studies die specifiek anti-emetica beoordelen op hun effectiviteit bij het voorkomen van door chemotherapie geïnduceerd vertraagd of verwacht braken.

bevindingen

De ESMO-MASCC Consensusconferentie van 2009, die zich richtte op het gebruik van anti-emetica, heeft de classificatie van geneesmiddelen tegen kanker bijgewerkt met betrekking tot hun emetogeen potentieel, evenals aanbevelingen voor de preventie van misselijkheid en braken veroorzaakt door verschillende chemotherapeutische en radiotherapeutische regimes (tabellen 5 en 6).

Er hebben verschillende levendige discussies plaatsgevonden onder deskundigen en niet alle aanbevelingen zijn unaniem aangenomen. Verschillende experts hebben betoogd dat palonosetron het favoriete medicijn zou moeten zijn onder 5-HT-receptorantagonisten.3 bij de preventie van acute en vertraagde misselijkheid en braken veroorzaakt door cisplatine. De meeste experts concludeerden echter dat de twee beschikbare onderzoeken niet voldoende zijn om een ​​dergelijke aanbeveling te ondersteunen. Een andere discussie betrof patiënten die chemotherapie kregen met een matig emetogeen potentieel. Een derde van de experts was er niet van overtuigd dat de beschikbare studies de aanbeveling zouden kunnen ondersteunen met betrekking tot het gebruik van palonosetron als het favoriete medicijn onder 5-HT-receptorantagonisten3 met matig emetogene chemotherapie. De meeste experts waren het echter eens met de aanbeveling dat palonosetron het middel bij uitstek zou moeten zijn voor matig emetogene chemotherapie, waarbij de combinatie van anthracyclinen-cyclofosfamide niet wordt gebruikt. De deskundigengroep beveelt het gebruik aan van anthracyclinen-cyclofosfamide, een combinatie van anti-emetica, bestaande uit aprepitant, een antagonist van 5-HT-receptoren, ter voorkoming van misselijkheid en braken veroorzaakt door het schema3 en dexamethason (tabel 5). Aangezien geen gerandomiseerde studie palonosetron bestudeerde in combinatie met een NK-receptorantagonist1, geen specifieke 5-HT-receptorantagonist verdient de voorkeur3 in combinatie met een NK-receptorantagonist1 met chemotherapie met anthracyclinen-cyclofosfamide. De meeste deskundigen concludeerden dat palonosetron de voorkeur verdient boven chemotherapie met anthracyclinen-cyclofosfamide, als er geen NK-receptorantagonist is1.

De beheersing van braken is de afgelopen jaren aanzienlijk verbeterd. Daarom moet in de toekomst de aandacht verschuiven naar het beheersen van misselijkheid. Hoewel braken en misselijkheid verschijnen en tegelijkertijd op de behandeling reageren, zijn ze niet hetzelfde fenomeen. Hoewel braken objectief gemeten kan worden in termen van het aantal episodes van braken, is misselijkheid een subjectief fenomeen dat andere meetinstrumenten en andere definities vereist. Er werd ook erkend dat het standaard primaire eindpunt van emetogene onderzoeken, namelijk de volledige respons op de behandeling (gedefinieerd als "de afwezigheid van braken en de noodzaak levensreddende medicijnen te gebruiken"), niet specifiek betrekking heeft op misselijkheid of bescherming tegen misselijkheid. De gegevens verkregen uit voorlopig klinisch onderzoek van verschillende geneesmiddelen suggereerden dat sommige geneesmiddelen effectiever zijn tegen acuut braken, andere tegen vertraagd braken, maar er zijn medicijnen die effectiever zijn tegen misselijkheid dan tegen braken en omgekeerd. De identificatie en karakterisering van anti-misselijkheid medicijnen en de rationele opname van deze medicijnen in anti-emetische regimes kunnen de komende jaren een primair doel zijn..

Naast misselijkheid blijven er nog andere problemen van anti-emetische therapie onopgelost, zoals de profylaxe van door cisplatine geïnduceerde vertraagde misselijkheid en braken, misselijkheid en braken veroorzaakt door hooggedoseerde chemotherapie, misselijkheid en braken veroorzaakt door combinatiechemotherapie en het gebruik van anti-emetica bij kinderen. Daarom zijn aanvullende onderzoeken naar deze klinische problemen vereist, evenals de ontwikkeling van nieuwe anti-emetica, die de levenskwaliteit van patiënten die chemotherapie en / of radiotherapie krijgen, zal verbeteren.

Chemische anti-emetica

Het mechanisme waardoor braken ontstaat na inname van chemotherapeutica, is slecht begrepen. Het is duidelijk dat stimuli belangrijk zijn vanuit zowel het perifere (maagdarmkanaal) als het centrale zenuwstelsel. Schematisch worden ze weergegeven in de figuur. Metoclopramide blokkeert met name 5-HT3-receptoren en 5-HT3-antagonisten zijn een veel gebruikte klasse van anti-emetische geneesmiddelen.

2-8 uur na intraveneuze toediening van de alkyleringsmiddelen van doxorubicine en cisplatine bij patiënten, treedt misselijkheid op en ontwikkelt zich braken. Symptomen blijven 8-36 uur aanhouden Bij het voorschrijven van andere geneesmiddelen worden dergelijke sterke manifestaties van toxiciteit niet waargenomen..

Na een of twee chemotherapiecycli ontwikkelen sommige patiënten voortijdige misselijkheid en braken bij het zien van een verpleegster, arts, ter voorbereiding op de introductieprocedure of zelfs op weg naar het ziekenhuis. Dergelijke patiënten moeten vóór de toediening van geneesmiddelen profylactische anti-emetica worden voorgeschreven..

Verschillende medicijnen worden gebruikt om aanvallen van braken te voorkomen of te stoppen. Geen van deze middelen is even geschikt voor alle patiënten en de meeste veroorzaken slechts een gedeeltelijk effect. Het is noodzakelijk om een ​​preventieve behandeling met anti-emetica uit te voeren en voor elke patiënt moet een methode van vallen en opstaan ​​worden ontwikkeld.

Een vereenvoudigd diagram van de processen die braken veroorzaken bij het gebruik van chemotherapeutische geneesmiddelen.
Plaatsen van toepassing van de werking van anti-emetica zijn niet aangegeven, omdat ze niet precies zijn geïnstalleerd.
Aangenomen wordt dat 5-HT3-receptoren een rol spelen in de centrale en perifere mechanismen van het optreden van de propreflex..
Chemotherapie medicijnen kunnen schade aan de darmslijmvliescellen veroorzaken. In dit geval komt 5-HT vrij uit enterochromaffinecellen.

Antagonisten van 5-HT3-receptoren van serotonine. Verbindingen van deze klasse zijn het belangrijkste middel om de kokhalsreflex te beheersen. Tegelijkertijd treedt verlichting van braken veroorzaakt door inname van cisplatine op bij 60% van de patiënten, d.w.z. bijna in dezelfde mate als wanneer een combinatie van metoclopramide, maxolon en dexamethason wordt voorgeschreven. Selectieve 5-HT3-receptorantagonisten zijn ondansetron, tropisetron en granisteron. Het is niet bekend of deze medicijnen werken op het niveau van het centrale of perifere zenuwstelsel..

Ondansteron wordt goed geabsorbeerd door orale toediening. De medicijnen worden goed verdragen en zijn veilig. De halfwaardetijd van ondansteron uit bloedplasma is ongeveer 3 uur. Onder de bijwerkingen van het medicijn zijn hoofdpijn, hyperemie en obstipatie. Bij een verminderde leverfunctie vertraagt ​​de uitscheiding van het medicijn. Gewoonlijk wordt ondansetron voorgeschreven met een langzame intraveneuze infusie in een dosis van 8 mg, daarna worden twee herhaalde doses toegediend met een interval van 4 uur en 8 mg tweemaal daags gedurende 3 dagen om late aanvallen van braken te voorkomen.

Piperazinphenothiazines. Deze medicijnen omvatten prochlorperazine en perphenazine. Ze zijn effectief bij sommige patiënten, maar moeten worden gebruikt in doses die dicht bij het maximum liggen, die worden gekenmerkt door de ontwikkeling van extrapiramidale reacties, vooral na intraveneuze toediening.

Alifatische fenothiazines. De meest voorkomende medicijnen zijn chloorpromazine en promazine. Ze hebben een kalmerend dan anti-emetisch effect en hebben de neiging de bloeddruk te verlagen.

Metoclopramide. Hoogstwaarschijnlijk beïnvloedt het medicijn het triggergebied en blokkeert waarschijnlijk dopaminereceptoren. Metoclopramide versnelt de maaglediging. Het medicijn kan intramusculair of intraveneus worden voorgeschreven, na toediening kunnen extrapiramidale bijwerkingen, angstgevoelens en diarree optreden. In lage doses (10 mg oraal of intraveneus) heeft het medicijn weinig effect. Grote doses metoclopramide worden vaak gebruikt om braken te voorkomen..

Het medicijn is waarschijnlijk effectiever in grote doses en sommige onderzoeken hebben aangetoond dat het in effectiviteit superieur is aan fenothiazines. Metoclopramide kan werken als een antagonist van 5-HT3-receptoren. Grote doses veroorzaken geen significante extrapiramidale bijwerkingen. In gerandomiseerde onderzoeken is metoclopramide in grote doses superieur aan fenothiazines..

Benzodiazepines. Hoewel deze verbindingen geen anti-emetische eigenschappen hebben, maakt hun toediening het voor patiënten gemakkelijker om braakaanvallen te tolereren. Geneesmiddelen zorgen ervoor dat patiënten een toestand van slaperigheid ontwikkelen, waarbij ze het gevoel van misselijkheid vergeten. Voor dit doel wordt de intraveneuze toediening van lorazepam gebruikt.

Afgeleiden van butyrofenon. Deze middelen zijn dopamine-receptorblokkers die inwerken op het centrale zenuwstelsel. Halopyridol wordt het meest gebruikt, wat tot op zekere hoogte effectief is bij het voorkomen van braken veroorzaakt door cisplatine..

Aprepitant. Antagonisten van de receptoren van P-neurokinine (1NK1) in het centrale zenuwstelsel hebben uitgesproken anti-emetische eigenschappen. Aprepitant is de eerste van deze groep verbindingen die in de klinische praktijk is geïntroduceerd. Het wordt goed uit de darm opgenomen en de maximale concentratie in het bloedplasma wordt 4 uur na toediening bereikt. Het medicijn wordt vernietigd in de lever, maar met een matige schending van de functie van het orgaan kan de dosis niet worden geselecteerd.

In gerandomiseerde onderzoeken werd aangetoond dat met de benoeming van aprepitant, samen met dexamethason en ondansetron, de toestand van misselijkheid en de braakreflex kunnen worden beheerst. Een belangrijke eigenschap van het medicijn is het vermogen om een ​​lang anti-emetisch effect bij patiënten te creëren, dat 4 dagen aanhoudt. Hierdoor kunt u aanvallen van vroege en late misselijkheid en braken effectief beheersen. Meestal wordt op de eerste dag een dagelijkse dosis van 125 mg voorgeschreven en vervolgens gedurende twee dagen 80 mg, die een uur na de toediening van chemotherapeutica wordt ingenomen.

Het medicijn werkt samen met andere geneesmiddelen die worden ontgift door het cytochroomoxidasesysteem van de lever. Deze omvatten anticonvulsiva, veel antibiotica en antischimmelmiddelen. Aprepitant versnelt het metabolisme van warfarine.